Η σημασία του ελέγχου υγρασίας στην υποχωρητική παραγωγή της κκπ

Η συμμόρφωση της κκπ στη φαρμακευτική κατασκευή απαιτεί ότι οποιοσδήποτε διαδικασία, πρόσωπο, περιβάλλον, ή εξοπλισμός με τον άμεσο αντίκτυπο στην ποιότητα και την ασφάλεια του παραγωγής του προϊόντος πρέπει να λειτουργήσουν μέσα στα διευκρινισμένα όρια.

Αυτά τα διευκρινισμένα όρια πρέπει να είναι υπό άμεσο έλεγχο της κατασκευαστικής ομάδας, με τα αντίμετρα διαθέσιμα σε περίπτωση προβλήματος. Επιπλέον, οποιοδήποτε άλλοδήποτε μέρος της παραγωγής ή των διαδικασιών αποθήκευσης που ασκούν έμμεση επίδραση πρέπει επίσης να αξιολογηθεί για τον πιθανό αντίκτυπο κινδύνου.

Η υγρασία μπορεί να μην φανεί όπως μια προφανή αιτία των προβλημάτων, ή κάτι που θα μπορούσαν ακόμη και να οδηγήσουν στην παραγωγή που είναι μη-υποχωρητική, αλλά αυτό μπορεί και εμφανίζεται. Ακριβώς επειδή κάποιος όχι να δει ένα ζήτημα δεν σημαίνει ότι δεν υπάρχει ένα πρόβλημα. Πολλά φαινόμενα επηρεάζονται από το επίπεδο σχετικής υγρασίας, και μπορούν να αναγκάσουν τις διαδικασίες παραγωγής για να είναι λιγότερο αποδοτικά, λιγότερο προβλέψιμα, και περισσότερα επιρρεπή σε παράγοντας προϊόντα που δεν ανταποκρίνονται στην προδιαγραφή.

Μερικά κοινά ζητήματα που μπορούν να προκύψουν από το φτωχό έλεγχο υγρασίας είναι:

Το σχήμα 1 παρουσιάζει την επιρροή στην αποθήκευση ποικίλων υλικών καθώς η σχετική υγρασία αλλάζει. Η αποθήκευση είναι υπό αυτή την έννοια όχι μόνο περιορισμένη στην αποθήκευση, αλλά και ισχύει για οποιοδήποτε υλικό, αντικείμενο, ή εξοπλισμό που παραμένουν στάσιμοι σε μια σταθερή θέση για τις εκτεταμένες περιόδους. Έτσι, σκεφτείτε αυτό επίσης στα πλαίσια του εξοπλισμού και των συναρμολογήσεων μέσα σε φαρμακευτικές εγκαταστάσεις κατασκευής.

Σχήμα 1: Επίδραση RH% στα υλικά στις στατικές θέσεις.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί η σχέση μεταξύ της σχετικής υγρασίας (RH%) και της θερμοκρασίας αέρα, δεδομένου ότι οι παραλλαγές στη θερμοκρασία επίσης έχουν επιπτώσεις στο RH%. Παραδείγματος χάριν, μια αρκετά μεγάλη πτώση στη θερμοκρασία αέρα μπορεί να οδηγήσει στο υδρατμό που συμπυκνώνει έξω. Εναλλακτικά, οι κρύες επιφάνειες θα αναγκάσουν τη συμπύκνωση για να διαμορφώσουν εάν οι πτώσεις θερμοκρασίας επιφάνειας κάτω από το σημείο δροσιάς του αέρα γύρω από την.

Υγρασία στις περιοχές κατασκευής
Στη φαρμακευτική κατασκευή, η ποιότητα και η συνέπεια είναι βασικές. Εξετάστε τις ακόλουθες χαρακτηριστικές συνθήκες που βρίσκονται στις περιοχές σχετικές με τη στερεά παραγωγή δόσης:

Σχήμα 2: Χαρακτηριστικές συνθήκες στη στερεά παραγωγή δόσης.

Από το σχήμα 2, εάν τα επίπεδα RH% εκεί μέσα διατηρούνται σωστά για την οριζόμενη διαδικασία και τις περιβάλλουσες περιοχές, κατόπιν κανένα υγρασία-σχετικό ζήτημα δεν είναι πιθανό να εμφανιστεί, είτε στο υλικό παραχθε'ν είτε ο ίδιος τον εξοπλισμό παραγωγής.

Φυσικά, οι πραγματικές απαραίτητες τιμές RH% για οποιαδήποτε δεδομένη διαδικασία εξαρτώνται από πολλούς παράγοντες, που περιλαμβάνουν:

• Τα υλικά που χρησιμοποιούνται και οι ισόθερμοι προσρόφησης, hygroscopicity, και η ευαισθησία τους στο νερό.
• Το ίδιο το διάστημα κατασκευής: όγκος, μόνωση οικοδόμησης, έλεγχος ροών αέρος, αριθμός ενάρξεων, γεωγραφική θέση, κλίμα, κ.λπ.
• SOPs και συμπεριφορά χειριστών: καθαρίζοντας κύκλοι, διαδικασίες για τις υλικές μεταφορές, κ.λπ.
• Η κκπ διευκρίνισε τις τιμές που μπορούν να επηρεαστούν από άλλους παράγοντες.

Συχνά, τα ζητήματα μπορούν να προκύψουν όταν έχει υπάρξει κάποια αλλαγή που γίνεται στους όρους κατασκευής, όπως μια διατύπωση νέων προϊόντων, η χρήση των διαφορετικών υλικών πληρώσεως, ή η προσθήκη του προσωπικού στο πάτωμα εγκαταστάσεων. Η εισαγωγή μερικών πρόσθετων τόνων των υλικών ή η προσθήκη του πρόσθετου προσωπικού στο διάστημα θα αλλάξει το φορτίο στο διαχειριζόμενο σύστημα αέρα και θα οδηγήσει στα ζητήματα υγρασίας.

Επομένως, σε όλους τους τομείς της παραγωγής, τα επίπεδα υγρασίας πρέπει πάντα να θεωρηθούν προσεκτικά, όχι μόνο για να ταιριάξουν το υλικό που παράγεται, αλλά και για να λάβουν υπόψη οποιαδήποτε άλλαδήποτε αποτελέσματα που προκύπτουν από τα απροσδόκητα επίπεδα RH% που θα μπορούσαν να εμφανιστούν και να αναστατώσουν ενδεχομένως την παραγωγή.

Έτσι, οι ερωτήσεις ότι οι φαρμακευτικοί κατασκευαστές πρέπει να ρωτηθούν είναι:

• Τα επίπεδα σχετικής υγρασίας μέσα στη δυνατότητά μου υπερβαίνουν την κκπ διευκρίνισαν τις τιμές ανά πάσα στιγμή;
• Εάν, για πόσο καιρό; Ποιος είναι ο χρόνος αποκατάστασης να επιστρέψει στη διευκρινισμένη αξία;
• Ποιος είναι ο αντίκτυπος αυτής της εξόρμησης από τη διευκρινισμένη αξία, και εγώ πρέπει να αντιδράσει σε αυτό;
• Ο χρόνος αποκατάστασης καθορίζεται ή μεταβλητός; Παραδείγματος χάριν, με τον αποτελεσματικό έλεγχο υγρασίας η αποκατάσταση θα είναι γρηγορότερη στους ξηρούς χειμωνιάτικους μήνες ή πιό μακροχρόνια κατά τη διάρκεια των υγρών, υγρών περιόδων.

Φέρων όλα τα προηγούμενα σημεία στο μυαλό, πάρτε μια στιγμή που εξετάζει εάν δοκιμάζετε σχετικά με τα την υγρασία προβλήματα παραγωγής ή ποιότητας στους χώρους παραγωγής. Τα ζητήματα μπορούν να προκύψουν βασισμένος σε διάφορους παράγοντες:

• Η ροή του API και των έκδοχων δεν είναι όπως αναμενόταν θα μπορούσε να είναι είτε πάρα πολύ γρήγορα είτε να επιβραδύνει επίσης ανάλογα με το πώς η υγρασία έχει επιπτώσεις στα υλικά.
• Η γωνία της ανάπαυσης στη σκόνη ή κοκκοποιεί (σχήμα 3) τα δείγματα δεν είναι όπως αναμενόταν. Εάν ένα διαθέσιμο νερό μικρού ποσού να είσαι σε θέση να γεφυρώσει τα χάσματα μεταξύ των μορίων, η ηλεκτροστατική έλξη του νερού στις επιφάνειες θα αλλάξει τη γωνία της ανάπαυσης, ένα άλλο σημάδι που ρέουν χαρακτηριστικά μπορεί να είχαν αλλάξει.
• Δοκιμάζετε οποιεσδήποτε παραλλαγές κατά το ζύγισμα των batch πρώτων υλών ή ολοκληρωμένου προϊόντος που θα μπορούσαν να προκληθούν από τις διακυμάνσεις στην περιεκτικότητα σε νερό; Αυτό μπορεί να καθοριστεί αναφορικά με στους ισόθερμους προσρόφησης των υλικών που ζυγίζονται.
• Υπάρχουν σημάδια των παρεμποδίσεων απόφραξης, συσσωμάτωσης, ή άλλου στα σιλό, τα δοχεία, τις σωληνώσεις, και τον εξοπλισμό διαδικασίας; Η πνευματική μεταφορά παίρνει περισσότερο από το αναμενόμενο; Υπάρχει πρόσθετοι θόρυβος και δόνηση που να αποδοθούν στις παρεμποδίσεις; Είναι επίσης σημαντικό να αναφερθεί ότι η αυξανόμενη πίεση αέρα των πνευματικών συστημάτων μεταφοράς έχει επιπτώσεις στο σημείο δροσιάς του αέρα μέσα στο σύστημα, και η συμπύκνωση θα μπορούσε να εμφανιστεί σε υψηλότερο από τις αναμενόμενες θερμοκρασίες.
• Κατά χρησιμοποίηση των υγρασία-διαπερατών εμπορευματοκιβωτίων για τη συσκευασία, όπως οι πλαστικές τσάντες και οι ημισυμπαγείς, low-density σακούλες πολυαιθυλενίου (LDPE) για τα μεγάλα parenterals όγκου (LVPs), και LDPE τα φιαλλίδια, μπουκάλια, και τα φιαλίδια, προσεκτική την εξέταση πρέπει να δοθεί στη σταθερότητα του περιεχομένου υπό τους υψηλούς όρους υγρασίας.
• Η υγρασία μπορεί να έχει μια ανεπιθύμητη επίδραση στη χημική σταθερότητα (π.χ. μερικά αντιβιοτικά μπορούν να υποβληθούν στην υδρόλυση) και τη φυσική σταθερότητα (π.χ. το ποσοστό διάλυσης μπορεί να αλλάξει). Τα φάρμακα με τις λειτουργικές ομάδες όπως οι εστέρες, τα αμίδια, οι λακτόνες, ή οι λακτάμες μπορούν να είναι ευαίσθητα στην υδρολυτική υποβάθμιση, η οποία είναι ένας συνήθως αντιμετωπισμένος τρόπος υποβάθμισης φαρμάκων. Πολλά πολυμερή σώματα που είναι ευαίσθητα στην υδρόλυση, παραδείγματος χάριν, οι πολυεστέρες PLA και PLG υποβιβάζουν από την τυχαία υδρόλυση που πραγματοποιείται ομοιογενώς σε όλο τον όγκο της πολυμερούς συσκευής.
• Εξετάστε τον αντίκτυπο της υγρασίας στα μαζικά υλικά και το ολοκληρωμένο προϊόν.

Σχήμα 3: Η γωνία της ανάπαυσης μιας σκόνης ή κοκκοποιεί είναι η πιό απότομη γωνία της καθόδου ή της εμβύθισης σχετικά με το οριζόντιο επίπεδο στο οποίο ένα υλικό μπορεί να συσσωρευθεί χωρίς κατρακύλισμα. Συχνά μια μέτρηση λαμβάνεται στην προπαραγωγή δεδομένου ότι ένας ποιοτικός έλεγχος για να εξασφαλίσει υλικό ρέει δεδομένου ότι αυτό πρέπει.

Ακόμα και παίρνοντας όλους αυτούς τους παράγοντες υπόψη, η ριζικότερη δράση να απαιτηθεί. Μπορεί να είναι αρμόζον να πάει δεξιά πίσω στην έναρξη και να ρωτήσει, «πώς ήταν το επίπεδο RH% για τις διαδικασίες παραγωγής και αποθήκευσης που καθορίστηκαν στη φάση Ε&Α;»

Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι περιβαλλοντικές συνθήκες για ένα νέο προϊόν υιοθετούνται από ένα παρόμοιο, υπάρχον προϊόν ήδη στην παραγωγή βασισμένη στις υποθέσεις που:

• Αυτοί οι όροι λειτουργούν και αποδεικνύονται, και δεν φαίνονται να υπάρχουν οποιεσδήποτε σημαντικές ανομοιότητες μεταξύ των δύο προϊόντων.
• Ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου μια υπάρχουσα περιοχή κατασκευής είναι για ένα νέο προϊόν, το διαθέσιμο σύστημα HVAC μπορεί να παραγάγει εκείνους τους όρους.

Αποθήκευση και αποθήκευση
Είναι σημαντικό να εξεταστεί η έκθεση ενός φαρμακευτικού προϊόντος στην υγρασία σε όλη τη διαδικασία παραγωγής. Στην αποθήκευση και αποθήκευση, οι αποκλίσεις από την επιθυμητούς θερμοκρασία και τους όρους υγρασίας πρέπει να ελαχιστοποιηθούν, να ελεγχθούν, και να τεκμηριωθούν.

Δυστυχώς, οι εξορμήσεις θερμοκρασίας και υγρασίας είναι σχεδόν αναπόφευκτες, αλλά ο αυτοματοποιημένος έλεγχος των συστημάτων ελέγχου HVAC και υγρασίας θα βελτιώσει την απάντηση και την αποκατάσταση, και μπορεί επίσης να παρέχει τα ιστορικά και στοιχεία τάσης για να ακολουθήσει αυτές τις εξορμήσεις.

Αν και οι δευτερεύουσες αποκλίσεις δεν έχουν πιθανώς κανέναν σημαντικό αντίκτυπο, είναι σημαντικό να εξεταστούν τα αποτελέσματα των αποκλίσεων θερμοκρασίας ή υγρασίας σε κάθε στοιχείο που κρατιέται στην αποθήκευση. Αυτό μπορεί να είναι ένα αποθαρρυντικό έργο, δεδομένου ότι δεν είναι ασυνήθιστο για τις αποθήκες εμπορευμάτων να περιληφθούν οι εκατοντάδες ή ακόμα και χιλιάδες διαφορετικά στοιχεία καταλόγων.

Αξίζει επίσης ότι τα νέα στοιχεία θα προστεθούν στο μέλλον, τα οποία θα απαιτήσουν κάποια μορφή αξιολόγησης. Η αξιολόγηση του αντίκτυπου, επομένως, έχει τη δυνατότητα να γίνει ένας τεράστιος στόχος.

Είναι ευκολότερο να εξασφαλιστεί θερμοκρασία και η υγρασία ελέγχεται μέσα στα καθορισμένα όρια (π.χ. 72°F/22°C σε 50% RH) που υποστηρίζονται από τα αυτόματα παραγμένα κούτσουρα. Λάβετε υπόψη ότι οι ποικίλες διαχειριζόμενες στρατηγικές αέρα μπορούν να είναι απαραίτητες βασισμένες στη θέση και το τοπικό περιβάλλον κάθε δυνατότητας αποθήκευσης.

Έλεγχος Psychrometrics και υγρασίας
Υπάρχουν διαφορετικοί τρόποι να ελεγχθεί η υγρασία, ή σωστότερα, για να προσπαθήσουν να ελέγξουν την υγρασία.

Ένας τρόπος χρησιμοποιεί τον υπαίθριο αέρα για τον εξαερισμό. Με αυτήν την μέθοδο, ο αέρας εξαερισμού πρέπει να έχει μια περιεκτικότητα σε χαμηλότερη υγρασία από τον αέρα μέσα στο κτήριο για να είναι αποτελεσματικός, και είναι επομένως στο έλεος του μεταβαλλόμενου καιρού και των εποχιακών όρων.

Κατά συνέπεια, ως επί το πλείστον, πρέπει να αγνοήσουμε τη χρησιμοποίηση του μη επεξεργασμένου υπαίθριου αέρα λόγω της μεταβλητότητάς της. Αντ' αυτού, αναθεωρήστε περισσότερους αποτελεσματικούς τρόπους να μεταχειριστούμε τον αέρα είτε που εισάγεται είτε ήδη μέσα στο κτήριο. Αυτές οι μέθοδοι περιλαμβάνουν:

• Θέρμανση – αυτή η εφαρμογή θα χαμηλώσει τη σχετική υγρασία, αλλά η απόλυτη υγρασία παραμένει αμετάβλητη. Ακόμα υπάρχει η ίδια μάζα του υδρατμού και το σημείο δροσιάς είναι αμετάβλητο. Αυτό να είναι μια λογική στρατηγική ελέγχου υγρασίας για την περιοχή για την άνεση, αλλά στους ενεργειακούς όρους μπορεί να είναι σχετικά ακριβό.
• Ψύξη – που χρησιμοποιεί τις δροσίζοντας σπείρες για να μειώσει τη θερμοκρασία αέρα κάτω από το σημείο δροσιάς του είναι πιό κοινός. Αυτή η μέθοδος θα χαμηλώσει το RH% αφότου θερμαίνεται εκ νέου ο κρύος αέρας, και επίσης θα μειώσει την απόλυτη υγρασία. Εντούτοις, η αποδοτικότητα πέφτει σημαντικά καθώς οι θερμοκρασίες αέρα μειώνονται κάτω από 50°F (10°C). Επιπλέον, η αναπόφευκτη συμπύκνωση που διαμορφώνει στις δροσίζοντας σπείρες μπορεί να γίνει ένα ζήτημα συντήρησης εάν είναι επιρρεπής σε διάβρωση. Τέλος, οι υγροί όροι είναι ένα καλό γόνιμο έδαφος για τα βακτηρίδια και φόρμα, οι οποίοι δεν είναι επιθυμητοί οπουδήποτε κοντά στη φαρμακευτική παραγωγή.
• Desiccant Dehumidification (DH) – αυτή η μέθοδος μειώνει και τη σχετική και απόλυτη υγρασία, και μειώνει επίσης το σημείο δροσιάς, ενώ μην όντας θερμοκρασία ευαίσθητη, με μια λειτουργούσα σειρά μεταξύ 100°F σε -40°F (40°C σε -40°C). Το σύστημα επιτρέπει τις χαμηλότερες ροές αέρος όταν συγκρίνεται με άλλες μεθόδους επεξεργασίας αέρα, με συνέπεια την ενέργεια - αποταμίευση. Αυτή η μορφή ακριβούς ελέγχου υγρασίας είναι επίσης πολύ εύκαμπτη για τις πολλαπλές πηγές ενέργειας (π.χ. αέριο, ατμός, LPHW, κ.λπ.), τόσο οι διαθέσιμες χρησιμότητες και η θερμότητα των αποβλήτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν. Επιπλέον, το σύστημα τρέχει ξηρό, που μειώνει τη δυνατότητα της μικροβιακών αύξησης και της συντήρησης που προκύπτουν από τους υγρούς όρους, και μπορεί επίσης να μεταφράσει στη μακρύτερη ζωή εξοπλισμού. Επιπλέον, αυτή η μορφή ελέγχου υγρασίας μπορεί να ξεράνει κάτω σε ένα σημείο δροσιάς -94°F (- 70°C), το οποίο μπορεί να απαιτηθεί για ευαίσθητο APIs.

Συμπέρασμα
Μόλις διευκρινιστεί μια σειρά στόχων RH για μια δυνατότητα, εκείνα τα καθορισμένα σημεία πρέπει να διατηρηθούν για την ποιότητα και τη συνέπεια στην παραγωγή. Η εφαρμογή μιας αποτελεσματικής στρατηγικής ελέγχου υγρασίας στη φαρμακευτικές παραγωγή και την αποθήκευση θα εξασφαλίσει καθ' όλη τη διάρκεια του χρόνου συμμόρφωση της κκπ και θα ενισχύσει την ασφάλεια προϊόντων.

Περίπου ο συντάκτης
Ο Martin Ginty είναι σφαιρικός διευθυντής βιομηχανίας φαρμάκων για Munters, ένας προμηθευτής των λύσεων επεξεργασίας αέρα για την υγρασία και τον έλεγχο κλίματος. Έχει περισσότερο από 20 έτη εμπειρίας στην εφαρμογή των εθνικών και διεθνών προγραμμάτων αυτοματοποίησης επιπέδων και HVAC.