Ημισταθερές μορφές δόσης

Τα ημισταθερά προϊόντα έχουν κατασκευαστεί για πολλά χρόνια για τη διανομή ως φαρμακευτικά προϊόντα φαρμάκων, καλλυντικά και συμπληρώματα υγείας. Η ημισταθερή κατηγορία φαρμάκων αποτελείται από τις κρέμες, πηκτώματα, αλοιφές, suppositories, και άλλες ειδικές επίκαιρες διατυπώσεις φαρμάκων δόσης forms.1 ημισταθερές μοιράζονται πολλές κοινές ιδιότητες που περιλαμβάνουν τη συνέπεια, την ομοιομορφία δόσης, τα συντηρητικά, τον τρόπο της χορήγησης και τη βάση διατύπωσής τους.

Οι περισσότεροι τρόποι της χορήγησης για τα ημισταθερά προϊόντα μορφής δόσης (SSD) είναι κυρίως επίκαιροι ή με τη μέθοδο εισαγωγής του προϊόντος φαρμάκων σε ένα στόμιο του σώματος. Μερικά από τα πλεονεκτήματα που παρουσιάζονται από SSD τα προϊόντα μορφής είναι η δυνατότητα να εφαρμοστεί το προϊόν φαρμάκων άμεσα στην επηρεασθείσα περιοχή και η διοίκηση αυτής της μορφής δόσης που χορηγείται εύκολα στους ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας. Εντούτοις, SSD διαμορφώνει επίσης το παρόν η πρόκληση της παράδοσης του ενεργού συστατικού του φαρμάκου πέρα από το δέρμα του ασθενή ή άλλη φυσική μεμβράνη για να φθάσει στο σύστημα στόχων.

Τα προϊόντα μορφής SSD διαμορφώνονται μέσω των περίπλοκων διατυπώσεων που έχουν τα σύνθετα δομικά στοιχεία. Συχνά, αποτελούνται από το φάση-λάδι δύο και νερό-ένα από τα οποία είναι μια συνεχής (εξωτερική) φάση, και άλλο το οποίο είναι μια διασκορπισμένη (εσωτερική) φάση. Το ενεργό συστατικό διαλύεται συχνά σε μια φάση. Σε περίπτωση το φάρμακο δεν είναι πλήρως διαλυτό σε μια ενιαία φάση, είναι διασκορπισμένο και στις δύο φάσεις, δημιουργώντας κατά συνέπεια ένα τριφασικό σύστημα.

Πολλές από τις σωματικές ιδιότητες της μορφής δόσης εξαρτώνται από τους διάφορους παράγοντες όπως:

• Μέγεθος των διασκορπισμένων μορίων
• Ενδιάμεση ένταση μεταξύ των φάσεων
• Συντελεστής χωρισμάτων του ενεργού συστατικού μεταξύ των φάσεων και
• Ρεολογία προϊόντων ή τα χαρακτηριστικά ροής αυτών των ουσιών.

Αυτοί οι παράγοντες που συνδυάζονται καθορίζουν τα χαρακτηριστικά απελευθέρωσης του φαρμάκου, καθώς επίσης και άλλα χαρακτηριστικά, όπως το ιξώδες. Ένα ημισταθερό προϊόν επιτυγχάνει την ομοιομορφία του ενεργού συστατικού του κατά τη διάρκεια της διαδικασίας μίξης του. Λόγω της συνέπειας και του ιξώδους αυτών των προϊόντων, μόλις διανεμηθεί το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό (API) στη batch κατασκευής, το API είναι λιγότερος επιρρεπής σε διαχωρισμός από τις στερεές διατυπώσεις δόσης.

Προϊόντα φαρμάκων που αντιμετωπίζονται topically μέσω της πτώσης δερμάτων σε δύο γενικές κατηγορίες, μια κατηγορία για την τοπική δράση ως κρέμες, πηκτώματα, και αλοιφές και δεύτερη κατηγορία που είναι suppositories.

Οι κρέμες είναι ημισταθερά προϊόντα γαλακτώματος που είναι ιξώδη με ένα αδιαφανές appearance.2 η συνέπεια και ο ρεολογικός χαρακτήρας της διατύπωσης θα εξαρτηθεί από εάν η κρέμα είναι νερό στο πετρέλαιο (W/O) ή έλαιο στο νερό (O/W). Οι κατάλληλα σχεδιασμένες κρέμες O/W είναι ένα κομψό σύστημα παράδοσης φαρμάκων, που παρακαλεί και στην εμφάνιση και αισθάνονται την μετα-εφαρμογή. Κάθε τύπος κρέμας είναι καλός για τους περισσότερους επίκαιρους λόγους και θεωρείται ιδιαίτερα καλοταιριασμένος για την εφαρμογή για να ανοιχτούν οι πληγές.

Τα πηκτώματα είναι ημισταθερά συστήματα στα οποία μια υγρή φάση είναι παγιδευμένη μέσα σε μια πολυμερή μήτρα. Αυτή η μήτρα μπορεί να έχει έναν υψηλό βαθμό της φυσικής ή χημικής διασύνδεσης. Τα πηκτώματα είναι υδάτινες κολλοειδείς αναστολές σε μια ενυδατωμένη μορφή του αδιάλυτου API. Πολλά προϊόντα πηκτωμάτων είναι turbid, δεδομένου ότι το πολυμερές σώμα είναι παρόν στα κολλοειδή σύνολα που διασκορπίζουν το φως. Τα πηκτώματα χρησιμοποιούνται για το φάρμακο, τη λίπανση και άλλες διάφορες εφαρμογές.

Οι αλοιφές είναι ημισταθερές προετοιμασίες προοριζόμενες για την εξωτερική εφαρμογή στο δέρμα ή τις βλεννώδεις μεμβράνες. Οι αλοιφές μπορούν να ταξινομηθούν σε τέσσερις τύπους ανάλογα με το μεταφορέα του φαρμάκου ή της βάσης που χρησιμοποιείται για τη διατύπωσή της: 3

1. Υδρογονάνθρακας ή ελαιώδεις βάσεις. Τα κύρια συστατικά είναι petrolatum, άσπρο petrolatum, κίτρινη ή άσπρη αλοιφή, ή ορυκτέλαιο. Αυτές οι βάσεις είναι emollient, occlusive, και υπομένουν στην εφαρμοσμένη επιφάνεια για πολύ καιρό. Η υδροφοβική φύση προωθεί τη διατήρηση νερού μέσα στην εφαρμοσμένη επιφάνεια.
2. Απορροφητική ή άνυδρη βάση. Αυτή η κατηγορία βάσεων μπορεί να διαιρεθεί σε δύο ομάδες: ο πρώτος αποτελείται από τις βάσεις που επιτρέπουν την ενσωμάτωση των διαλυμάτων ύδατος (μικρά ποσά) με το σχηματισμό ενός γαλακτώματος νερό--λαδιού (π.χ. Petrolatum και Lanolin) και η δεύτερη ομάδα αποτελείται από τα γαλακτώματα νερό--λαδιού που επιτρέπουν την ενσωμάτωση των διαλυτών ενεργών φαρμακευτικών συστατικών πετρελαίου. Οι βάσεις απορρόφησης είναι επίσης χρήσιμες ως emollients.
3. Αναμίξιμη βάση γαλακτώματος ή νερού. Οι βάσεις γαλακτώματος μπορούν να είναι νερό/έλαιο (W/O) ή έλαιο/νερό (O/W). W/O τα γαλακτώματα είναι emollient, occlusive, μπορούν να αισθανθούν λιπαρά, και σκληρά να πλύνουν μακριά. O/W τα γαλακτώματα δεν είναι occlusive, δεν αισθάνονται λιπαρά, και καθαρίζουν καλά με το νερό.
4. Υδροδιαλυτή βάση. Η πλειοψηφία είναι γλυκόλη-που βασίζεται πολυαιθυλένιο. Μη occlusive, μη λιπαρός, και νερό-washable. Ένα πήκτωμα θα ήταν ένας τύπος υδροδιαλυτής βάσης.

Το Suppositories είναι ένα στερεό σύστημα παράδοσης φαρμάκων σωμάτων των διάφορων βαρών και των μορφών, που προσαρμόζεται για την εισαγωγή στα στόμια του ανθρώπινου body.4 που η εξωτερική μεμβράνη του suppository θα λειώσει χαρακτηριστικά, θα μαλακώσει, ή θα διαλύσει στη θερμοκρασία σωμάτων που επιτρέπει στο ενεργό συστατικό για να απορροφηθεί έπειτα από τον περιβάλλοντα ιστό. Οι βάσεις Suppository που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι βούτυρο κακάου, γλυκερινούχος ζελατίνη, υδρογονωμένα φυτικά έλαια, μίγματα γλυκολών πολυαιθυλενίου των διάφορων μοριακών βαρών, και εστέρες λιπαρού οξέος της γλυκόλης πολυαιθυλενίου. Η suppository βάση που χρησιμοποιείται έχει μια χαρακτηρισμένη επιρροή στην απελευθέρωση του ενεργού συστατικού που ενσωματώνεται σε το.

Κοινές διαδικασίες στην κατασκευή SSD
Μεταφορά υλικών. Το API πρέπει να είναι διαλυτό είτε στην υδάτινη φάση είτε στη φάση πετρελαίου. Είναι σημαντικό ότι η διαλυτότητά της ποσολογείται για να καθορίσει τις διαλυτικές ποσότητες. Η διάλυση του ενεργού συστατικού σε μια μερίδα του διαλύτη πριν από την προσθήκη αυτού στη μεγαλύτερη δεξαμενή διατύπωσης βελτιώνει τη διασπορά της και την ομοιομορφία του προϊόντος.
Έλεγχοι διεργασίας. Mixing-είναι κοινό για αρκετούς που αναμιγνύουν τα βήματα για να απαιτηθεί ως τμήμα της διαδικασίας παραγωγής ενός ημισταθερού προϊόντος. Ο στόχος του τελικού βήματος μίξης είναι να επιτευχθεί η ομοιογένεια προϊόντων.

Η ομοιογένεια καταδεικνύεται με τη λήψη των δειγμάτων από τις διάφορες θέσεις του σκάφους μίξης και υποβολή τους για τη δοκιμή όπως το pH, το ιξώδες, η εμφάνιση και η δοκιμή. Υπάρχει πολλαπλάσιος αναμιγνύοντας τις παραμέτρους που έχουν μια δυνατότητα να προσκρούσουν στην ομοιομορφία τελικών προϊόντων που αξιολογούνται κανονικά κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. Ανάλογα με την πολυπλοκότητα του προϊόντος ή/και του εξοπλισμού που χρησιμοποιούνται, μπορεί να είναι ευεργετικό να περιληφθεί ο κατασκευαστής δεξαμενών και αναμικτών στη φάση σχεδίου μίξης των διαδικασιών μονάδων.

Η μίξη των εκτιμήσεων διαδικασίας πρέπει να περιλάβει: τύπος αναμικτών μίξη των μεθόδων (χαμηλή κουρά ή υψηλή κουρά) και αναμιγνύοντας τους χρόνους.

Έλεγχος θερμοκρασίας. Τα όρια θερμοκρασίας σε κάθε στάδιο της διαδικασίας πρέπει να καθιερωθούν. Αυτά τα όρια θερμοκρασίας καθορίζονται βασισμένος στις πληροφορίες για τα υλικά και τη θερμοκρασία που απαιτούνται σε κάθε διαδικασία και πρέπει να αξιολογηθούν ως τμήμα της ανάπτυξης του προϊόντος πριν από το στάδιο προσόντων του. Η υπερβολική θερμοκρασία μπορεί να προκαλέσει τη φυσική ή χημική υποβάθμιση του προϊόντος. Η χαμηλή θερμοκρασία μπορεί να μην προωθήσει την κατάλληλη μετατροπή σε μορφή γαλακτώματος μια από τις φάσεις. Καθένα άκρα θερμοκρασίας μπορούν να προσκρούσουν στην ομοιομορφία, την εμφάνιση και το ιξώδες της ημισταθερής μορφής δόσης. Ο έλεγχος θερμοκρασίας πρέπει επίσης να εξετάσει οποιοδήποτε πιθανό αντίκτυπο στη μικροβιακή ποιότητα του προϊόντος.

Ομογενοποίηση. Αυτό το βήμα προορίζεται να κάνει ένα ομοιόμορφο μίγμα, και τα δύο οπτικά και την κατάλληλη διανομή του ενεργού συστατικού που αναστέλλεται ή που διαλύεται στο εσωτερικό μέγεθος φάσης καθώς επίσης και σταγονίδιων για τα γαλακτώματα. Υπάρχουν διάφοροι τύποι homogenizers που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να επιτύχουν αυτόν τον στόχο. Αυτοί είναι ένας ανοικτός αναμίκτης δίσκων που χρησιμοποιεί τις πολύ υψηλές ταχύτητες ακρών στις λεπίδες και έναν υψηλό αναμίκτη κουράς (κολλοειδής μύλος) που αποτελείται από έναν στάσιμο δίσκο που περιέχει έναν περιστρεφόμενο δίσκο. Το μέγεθος μορίων των χονδροειδών μορίων μειώνεται λόγω της κουράς καθώς τα μόρια περνούν μέσω των δίσκων. Πολύ η υψηλή ταχύτητα ή η μίξη του χρόνου θα παρείχε πάρα πολλή κουρά στο προϊόν που προσκρούει στις φυσικές και αναλυτικές ιδιότητές της ενώ οι πάρα πολύ χαμηλές τιμές δεν θα επετύγχαναν το μέγεθος μορίων για να έχουν ένα ομοιόμορφο προϊόν.

Κενό ή εξαέρωση. Αυτό το βήμα μπορεί να πραγματοποιηθεί ως ένα από τα τελικά βήματα στη διαδικασία για να αποβάλει οποιοδήποτε αέρα που παγιδεύεται στο προϊόν. Αυτός ο παγιδευμένος αέρας θα μπορούσε να προσκρούσει στη συγκεκριμένη πυκνότητα προϊόντων, τη γεμίζοντας εφαρμογή βάρους και χορήγησης της δόσης ή τη σταθερότητα του προϊόντος. Το μαζικό προϊόν αναμιγνύεται κανονικά σε αργόστροφο κάτω από την κενή περίοδο. Οι παράμετροι διαδικασίας που καθορίζονται και που ελέγχονται σε αυτό το βήμα είναι το κατώτατο κενό επίπεδο και ο συγκεκριμένος χρόνος του κενού που εφαρμόζονται.

Πλήρωση. Το ημισταθερό μαζικό προϊόν μπορεί είτε να μεταφερθεί στο υλικό πληρώσεως από τη βαρύτητα είτε να αντληθεί. Στην περίπτωση μιας αντλίας, τα υλικά μπορούν να έχουν μια μεγαλύτερη πιθανότητα κάποιας επίδρασης κουράς που μπορεί να προσκρούσει στο ιξώδες και την απελευθέρωση του φαρμάκου, επομένως η προσεκτική επιλογή της πλήρωσης της διαμόρφωσης εξοπλισμού είναι σημαντική. Η μεταφορά του υλικού πρέπει επίσης να εξετάσει οποιοδήποτε μέτρο για να αποφύγει τον αέρα στο προϊόν. Οι παράμετροι διαδικασίας που καθορίζονται σε αυτήν την διαδικασία γεμίζουν κανονικά τα βάρη, που γεμίζουν τις παραμέτρους περάτωσης ταχύτητας και σωλήνων.

Στάδιο 3 συνεχής επαλήθευση διαδικασίας
Οι προσδοκίες του σταδίου 3 της καθοδήγησης5 επικύρωσης διαδικασίας του 2011του FDA είναι ότι ο κατασκευαστής ελέγχει ότι η διαδικασία διατηρείται σε μια κατάσταση του ελέγχου και παραμένει μέσα στο επικυρωμένο κράτος του.

Κατά τη διάρκεια του σταδίου 3 η διαδικασία, ο κατασκευαστής πρέπει να αναπτύξει ένα ποιοτικό σύστημα που ελέγχει τις γνωστές παραλλαγές στις πρώτες ύλες, APIs, CQAs, και CPPs. Οποιαδήποτε διαδικασία μπορεί να αντιμετωπίσει μια ή περισσότερες πηγές παραλλαγής που δεν αντιμετωπίστηκαν προηγουμένως ή στις οποίες η διαδικασία δεν είχε αντιμετωπίσει προηγουμένως. Το ποιοτικό σύστημα πρέπει να σχεδιαστεί για να ανιχνεύσει τις μη σχεδιασμένες αναχωρήσεις από τη διαδικασία όπως σχεδιάζεται.

Αυτή η αναθεώρηση στοιχείων μπορεί να περιλάβει την ανάλυση των τάσεων -διαδικασίας, αναθεώρηση των εισερχόμενων πρώτων υλών και άλλων τμημάτων που χρησιμοποιούνται σε όλη τη διαδικασία. Επιπλέον, η αναθεώρηση ολοκληρωμένων προϊόντων αποτελεσμάτων batch απόδοσης και των διά και δια- πρέπει να είναι undertaken.6

Οι μετα αξιολογήσεις των στοιχείων μάρκετινγκ (PMDA) πρέπει να εκτελεσθούν για να αξιολογήσουν ότι το προϊόν παραμένει μέσα σε μια κατάσταση του ελέγχου. Το PMDA πρέπει να περιλάβει την αναθεώρηση των πηγών στοιχείων όπως: καταγγελίες προϊόντων από τις εκθέσεις προδιαγραφών αποκλίσεις διαδικασίας αρχεία batch (συμπεριλαμβανομένων των στοιχείων -διαδικασίας) εισερχόμενα αρχεία πρώτης ύλης δυσμενής έκθεση γεγονότων διαχείριση απόκλισης και έλεγχος αλλαγής.

Άλλες πτυχές ότι ο κατασκευαστής πρέπει να περιλάβει στο στάδιο 3 τις αναθεωρήσεις είναι αρχεία συντήρησης των εγκαταστάσεων και των χρησιμοτήτων, των προγραμμάτων βαθμολόγησης, των προγραμμάτων ΠΡΩΘΥΠΟΥΡΓΟΥ σχετικών με τον εξοπλισμό διαδικασίας και των αντίστοιχων χρησιμοτήτων της.

Εκτελώντας ένα στάδιο 3 το συνεχές πρόγραμμα επαλήθευσης διαδικασίας είναι ζωτικής σημασίας να βεβαιώσει το προϊόν ότι σας παραμένει μέσα στις εγκεκριμένες παραμέτρους διαδικασίας και ποιότητας. Επιπλέον, το FDA αναμένει ότι το στάδιο ΙΙΙ προγράμματα επικύρωσης διαδικασίας είναι μέρος του γενικού ποιοτικού συστήματος μέσα στην επιχείρησή σας. Σαν έκβαση αυτών των αναθεωρήσεων ο κατασκευαστής μπορεί να βεβαιώσει ότι το προϊόν και η διαδικασία έχουν παραμείνει κάτω από μια κατάσταση του ελέγχου. Σε περίπτωση μια τάση δείχνει ειδάλλως, οι περαιτέρω ενέργειες μπορούν να απαιτηθούν, οι οποίες μπορούν να περιλάβουν κάποιο είδος της δράσης αγοράς.

Αναφορές
1. Παρεντερική ένωση φαρμάκων, τεχνική έκθεση no.60-2 επικύρωση διαδικασίας: Ένα παράρτημα 1 προσέγγισης κύκλου της ζωής: Προφορική στερεά δόση/ημισταθερές μορφές δόσης, 2017.
2. Tanesh, S., και λοιποί, κρέμα δερμάτων ως επίκαιρο σύστημα παράδοσης φαρμάκων: Μια αναθεώρηση,
Περιοδικό των φαρμακευτικών και βιολογικών επιστημών, τόμος 4, ζήτημα 5, σελίδες 149-154, το Σεπτέμβριο του 2016.
3. Τα φαρμακευτικά προϊόντα και σύνθεση του εργαστηρίου, αλοιφές: Προετοιμασία και αξιολόγηση της απελευθέρωσης φαρμάκων, σχολείο UNC Eshelman του φαρμακείου το https://pharmlabs.unc.edu/labs/ointments/bases.htm Ιστός που προσεγγίζεται στις 16 Μαΐου 2018.
4. Hassler, W.H., και Sperandio, G.J., η διατύπωση μιας υδροδιαλυτής βάσης Suppository, περιοδικό της αμερικανικής φαρμακευτικής ένωσης, τόμος 14, ζήτημα 1, σελίδες 26-27, τον Ιανουάριο του 1953.
5. ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΟΣ Οργανισμός Φαρμάκων και Τροφίμων, καθοδήγηση για τη βιομηχανία: Επικύρωση διαδικασίας: Γενικές αρχές και πρακτικές. 2011, το https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf
6. ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΟΣ κώδικας του ομοσπονδιακού τίτλου 21 μέρος 211,180 κανονισμών: Τρέχουσα καλή κατασκευαστική πρακτική για τα τελειωμένα φαρμακευτικά είδη, υποτομέας J – αρχεία και εκθέσεις - γενικές απαιτήσεις.